子痫前期脂肪型脂肪酸结合蛋白对脂肪酸氧化
本文刊于中国实用妇科与产科杂志
年11月第32卷第11期
作者：申叶，杨孜
单位：医院妇产科
子痫前期-子痫（preeclampsia-eclampsia）作为妊娠期的一种综合征表现形式，严重威胁母儿健康和生命，迄今尚无单一理论和学说可以解释所有的子痫前期-子痫的病因和发病机制。已有研究表明，滋养细胞分化异常导致子宫螺旋动脉重铸障碍、动脉粥样硬化和胎盘浅着床，血管内皮细胞损伤、低度的炎性反应是子痫前期重要的特征性病理生理改变。脂代谢和脂肪酸氧化代谢与动脉粥样硬化以及氧化应激和内皮损伤炎性反应有密切关系。最近相关研究显示，脂肪酸代谢障碍可能与某些子痫前期的发病有关，孕早期脂肪酸代谢异常有可能影响滋养细胞浸润能力，导致螺旋动脉重铸障碍，胎盘血供不良，通过氧化应激或内皮系统功能障碍，引发子痫前期一系列临床表现；另外，胎盘缺血反过来也会影响胎盘能量代谢包括脂肪酸代谢，而母体基础脂肪酸氧化代谢障碍也是影响孕期发生包括子痫前期尤其伴发肝损害、HELLP综合征以及妊娠期急性脂肪肝等病理妊娠的重要因素之一［1］。
近年研究发现，脂肪型脂肪酸结合蛋白（fattyacid-bindingprotein4，FABP4）与胰岛素抵抗、脂质代谢、动脉粥样硬化、血管内皮细胞功能紊乱密切相关。FABP4是继瘦素、脂联素后发现的第三种特异性脂肪细胞因子，主要功能是结合游离脂肪酸，介导游离脂肪酸的细胞内转运，转运至细胞内各个部分，发挥其生理作用，可见FABP4是影响脂肪酸代谢的环节之一。已有研究发现，子痫前期患者血清中FABP4水平异常升高，推测与脂肪酸细胞内转运有关的FABP4在子痫前期的发生发展中也起到某种程度的影响作用。本文仅就FABP4的主要特性及其与子痫前期的关系研究进展做一综述。
1FABP4的基因定位及分子结构
FABP4属于脂肪酸结合蛋白家族（fattyacid-bindingproteins，FABPs）成员之一，迄今为止，至少已发现9种FABPs亚型，广泛存在于肝脏、小肠、心脏、脂肪细胞等组织中。FABP4最早在脂肪细胞中被发现，故被称为脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（adipocytefattyacid-bindingprotein，A-FABP），又因为其序列的67%与牛髓鞘蛋白相似，故也可称为aP2。现在已经知道FABP4约占脂肪细胞中可溶性蛋白的1%，不仅主要表达于脂肪细胞，其次也表达于巨噬细胞，骨骼肌细胞、滋养细胞、血管内皮细胞亦见表达［2］。
FABP4基因定位于人类8q21染色体区域，由4个外显子和3个内含子组成，编码个氨基酸，相对分子质量为14.6ku，最主要的作用参与脂肪酸的吸收、转运和代谢。其蛋白结构是由10条反向平行的β链形成桶状结构，内部为一水腔，桶的一端由蛋白质侧链封闭，另一端是螺旋-转角-螺旋结构域作为帽子覆盖顶部，组成“开口”结构，控制非酯化脂肪酸（non-esterifiedfattyacid，NEFA）的结合和解离，FABP4通过碰撞将NEFA转移至膜上［3-4］。FABP4的潜在功能域包括核定位信号、调节位点和核输出信号，当该信号结合于过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγ，PPARγ）激动剂曲格列酮和亚油酸，能活化PPARγ。相反，FABP4结合油酸和硬脂酸，不构成稳定的核定位信号，不能活化PPARγ，上述结构决定了FABP4的生理功能［5］。
2FABP4的生理功能
FABP4的主要功能是以非共价键结合游离脂肪酸，提高脂肪酸的溶解度，将游离脂肪酸转运至细胞内各个部分，例如转运至胞浆内的脂滴以贮存，转运至线粒体或过氧化物酶体进入氧化循环反应，转运至内质网以介导信号传递或参与膜的合成，转运至各种酶以调节酶活性。还可以转运至细胞核以调节脂质介导的转录，如PPARγ的转录。FABP4不仅能结合游离脂肪酸，还能结合其他非极性配体，如维甲酸等，参与他们的代谢和运转［2］。最初，FABP4被认为是胞浆蛋白，但后来研究发现FABP还可以通过旁分泌、自分泌的方式释放到细胞外以介导信号传递。
脂肪酸进入细胞时必须经过一系列转运过程，主要包括细胞外转运和细胞内转运。细胞外转运是指脂肪酸与血浆脂蛋白结合，在脂蛋白的作用下，脂肪酸到达细胞膜表面。细胞内转运则包括脂肪酸穿越细胞膜和穿越后在细胞内的解离。FABP4的主要作用是调节脂肪酸细胞内转运。首先通过各种细胞质膜转运的脂肪酸结合到细胞膜胞质侧的FABP4上，FABP4蛋白桶状“开口”部位与脂肪酸结合后，脂肪酸分子构象改变而被固定在FABP4分子内。FABP4通过提高脂肪酸在水中的溶解度来增加膜的分离速率，或与磷脂双层的直接交互作用，通过水扩散介导来提高脂肪酸到受体膜的转运，促进细胞膜吸附脂肪酸［6］。然后，FABP4再将脂肪酸运输至细胞内各个部分。不同链长脂肪酸对FABP4的亲和力不尽相同，FABP4与长链脂肪酸结合度较高，故而长链脂肪酸代谢受FABP4的影响更大［3］。
除此之外，FABP4与激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitivelipase，HSL）的直接作用亦被报道，说明FABP4可以通过各种方式影响脂质代谢。激素敏感脂肪酶（HSL）的磷酸化可以促进脂解作用，导致三酰甘油、二酰甘油、单酰基甘油水解和脂肪酸从细胞流出。HSL运输至脂质小滴需要蛋白激酶A依赖性磷酸化。Baar等［7］的研究发现，FABP4-/-小鼠中提取的脂肪细胞脂肪酸的脂解作用明显减少，这种减少和FABP4与HSL形成的复合体有关，揭示在正常生理情况下FABP4调节脂肪酸的流出，通过与HSL形成复合物调节脂肪酸的运输。
FABP4不但能在细胞体内发挥作用，还可以通过旁分泌、自分泌的方式释放到细胞外以介导信号传递。除了在胞浆内，人血液中也存在高水平的FABP4，在血液中浓度为6~80μg/L。年FABP4首次作为循环蛋白被阐释，是继瘦素和脂联素后发现的第3种脂肪细胞因子［8］。血循环中FABP4可能参与游离脂肪酸或其他脂类激素的运输，进而调节全身胰岛素敏感性和能量代谢。FABP4可通过调整脂质介导的应激活化蛋白激酶，如c-Jun氨基末端激酶（c-JunN-terminalkinase，JNK）或核因子-κB激酶抑制剂（inhibitorofnuclearfactorkappa-Bkinase，IKK）的活化，从而联系脂质信号和这些激酶在促炎反应和胰岛素抵抗中的作用［4］。
3FABP4与子痫前期
