专业指南手术在子宫内膜癌治疗中的作用

该项临床指南是由SOGC-GOC-SCC的政策和实践指南委员会起草，并由SOGC妇科临床实践医学委员会进行审查，并获得加拿大妇科肿瘤协会和加拿大妇产科医师协会的认可。

目的：回顾子宫内膜癌目前的临床处理方法，并对子宫内膜癌的治疗及管理提出一些建议。

结果：本文关于子宫内膜癌全面的分期手术提出了一些建议，因为这对患者的预后及是否需要辅助治疗有着非常重要的指导意义。

证据：检索PubMed，CINAHL，及TheCochraneLibrary的数据库，英文检索词为endometrialneoplasms，endometriumcancer，endometrialcarcinoma，查找公开发表的系统性评价，系统性综述，RCT研究及观察性研究的文献。并通过卫生技术评估和卫生技术的网站及相关评估机构，临床实践指南集合，临床试验注册中心、国家和国际医学专业协会，和最近的会议摘要搜集一些相关的尚未发表的相关文献。没有时间和语言的限制，纳入的文献截至到年12月31日。

利弊：本文将子宫内膜癌患者进行全面分期手术的益处与2期和3期高危患者仅行一般性手术所潜在的风险进行了对比分析。

价值：证据的质量评价和建议是按照加拿大预防保健部门所描述标准。(详见表格)

加拿大预防保健部门描述的证据及推荐等级

证据的质量评估

建议的推荐等级

I：至少从一个设计良好的随机对照试验中获得的证据

II-1：从设计良好的非随机对照试验中获得的证据

II-2：来自设计良好的队列研究或病例对照研究（最好是多中心研究）的证据；

II-3：比较了不同时间、地点的研究证据，无论有无干预措施，或重大结果的非对照研究（如年代青霉素的应用）

III：来自权威专家的意见，这些是基于临床经验、描述性研究或专家委员会的报告

A：有很好的科学证据推荐该临床措施

B：有相对公正的科学证据推荐该临床措施；

C：目前的证据存在矛盾，对于木器采取的临床措施不推荐也不反对，一些其它的因素会影响临床决策；

D：有相对公正的科学证据反对该临床实措施

E：有很好的科学证据反对该临床措施

L：没有足够的证据来推荐该临床措施，但是其它因素可能会影响决策

*该指南中所用到的证据质量改编自加拿大预防保健中心对证据标准评价的描述[60]

*该指南中的推荐意见改编自加拿大预防保健中心对推荐等级分类的描述[60]

低危疾病(组织活检提示的1期腺癌)

1.在低危患者中，没有证据证实淋巴结切除术能提高1期腺癌的生存率。(I)

2.子宫内膜癌需要多学科团队合作进行综合管理。(III)

3.淋巴结切除的目的是为了指导高危患者术后的辅助治疗或预防性治疗，以免带来不必要的药物毒性。(III)

淋巴结的评估

子宫内膜癌术后是否进行辅助料取决于两个因素：术后的组织病理学和腹膜后淋巴结的状态。(III)

低危肿瘤

1.对于为1期腺癌的患者来说，全子宫+双侧附件术是一个较恰当的手术方式。但是，仅依靠术前的肿瘤分期将会低估部分患者的病情，有可能术后再建议这些患者进行再次手术或后续的放疗。(III-B)

2.其他的风险评估包括术前或术中可见的癌灶浸润子宫肌层的深度。因为这对于最终的组织病理学分期及相关预后因素的评估很重要，这有助于指导患者术后的辅助治疗。(III-B)

高危肿瘤(2期或3期腺癌/透明细胞癌/浆乳癌)

1.术前提示为2期和3期的患者需要考虑进行盆腔和/或腹主动脉淋巴结的切除术，以便于更准确的规划接下来的辅助治疗。但是这是否有利于提高这些患者的生存率尚未研究。(II-2B)

2.对于高危组织病理学类型的子宫内膜癌患者，例如：透明细胞癌和浆乳癌，应该接受全面的手术病理分期，包括盆腔和/或腹主动脉淋巴结的清除术及大网膜切除术。(II-2B)

3.对于高风险的子宫内膜癌患者应该采取多学科合作综合管理的方法。

4.每个国家和地区应该对于影响该疾病预后方面的因素上达成一致意见以便指导后续的辅助治疗。(III-B)

5.仅依靠触诊发现增大的结节而决定行淋巴结切除术不够精确，而且也不建议这么做。(II-2E)

晚期肿瘤

对于晚期肿瘤患者应当交给该地区的肿瘤诊治中心的妇科肿瘤专家来制定治疗策略。(II-2B)

HBSO子宫及双附件切除术

SEER监测，流行病学及最总结果

SLN前哨淋巴结

手术是治疗子宫内膜癌的基本方法，主要有两个目标：(1)清除癌灶(2)进行准确的手术病理分期。如果为了前者仅是局限于切除子宫和双侧卵巢，而需要达准确的手术病理分期就需要进行盆腔冲洗，腹膜活检或大网膜切除，盆腔淋巴结和腹主动脉淋巴结的清扫。

在加拿大，并没有关于子宫内膜癌手术范围的指南及规范，手术方式在不同地区也不尽相同。

年，FIGO推荐子宫内膜癌应该进行手术病理分期。争论的焦点在于如何准确的进行分期。之后手术在子宫内膜癌患者中被广泛推广，从简单的子宫及双附件切除术(HBSO)到HBSO+大网膜切除+腹膜后淋巴结的评估，这包括盆腔及腹主动脉淋巴结的切除2。版的子宫内膜癌FIGO分期建议进一步将盆腔淋巴结阳性(IIIC1)和腹主动脉淋巴结阳性(IIIC2)的患者分开，并且强调了两者预后的不同3。

目前加拿大有两种常见子宫内膜癌的手术方法：(1)单纯的全子宫+双附件切除术，(2)全面的分期手术：全子宫+双附件切除术+盆腔淋巴结和/或腹主动脉淋巴结的清扫+大网膜活检，对于特殊的类型的子宫内膜癌还需要进行大网膜的切除术。这就需要术者根据临床经验结合术前患者的MRI的结果，术中所见及癌灶浸润子宫肌层的深度共同进行评估后来决定手术方式。

全子宫+双附件切除术

大部分子宫内膜癌的患者处于疾病的早期并且预后较好4。这些患者淋巴转移的可能性很低，在子宫切除后确诊为I期子宫内膜腺癌患者淋巴转移的概率约为2.8%1。一位来自加拿大医生的回顾性病例分析研究表明：很大程度上，子宫内膜癌患者术后是否推荐继续辅助治疗取决于子宫切除后的病理，与淋巴结的状态关系不大5。这些因素包括肌层浸润的深度，宫颈是否有受累及，病理类型，患者的年龄及血管是否受累。在该项研究中，淋巴结的状态不是评估预后的一个重要因素，作者还总结到：子宫内膜癌手术中进行淋巴结的评估是没有必要的，而且还会造成大部分患者的手术过治疗，此外，还应该考虑到淋巴清扫术有可能带来的风险。

最近两篇前瞻性的对照研究也表明淋巴清扫术并不能提高子宫内膜癌患者生存率6,7。ASTEC是一项由名子宫内膜癌患者(各种分期均有)参与的临床随机研究，这些患者有的接受盆腔冲洗+HBSO+肿大淋巴结的切除术，有的接受HBSO及全面的手术分期包括盆腔淋巴结清扫术6。但是45%的患者清扫的淋巴结少于10个。进行全面分期手术患者的5年生存率为80%，而另一组患者的5年生存率为81%。年，Panici等人通过将仅行HBSO的患者与行HBSO+淋巴清扫术的患者进行前瞻性的随机试验来观察淋巴清扫是否能够提高子宫内膜癌患者的生存率7。规定淋巴清扫术必须切除至少20个淋巴结才有评估意义。在平均随访的48个月中，最后得到的死亡风险比为1.1(淋巴清扫组vs无淋巴清扫组)(95%可信区间：0.7到1.71，P=0.50)。两组的5年无瘤生存率分别为81%vs85.9%，总体存活率为81.7%vs90%。

对于进行全子宫+双附件切除术的支持者认为：如果术后病理证实该患者有复发的高危因素，可以再次接受分期手术来指导后续的治疗或者可以采用放疗或化疗的方法来进一步治疗8。如果子宫内膜癌的患者仅仅行了全子宫+双附件切除术的手术，那么有必要告知患者有可能将来还要进行再一次的分期手术以便准确估计复发率及制定后续的治疗计划9。

子宫内膜癌的分期手术

年妇科肿瘤组公布的33号草案中明确表明与手术病理评估相比，临床分期存在有局限性10。在这份研究中，22%临床认为I期的子宫内膜癌患者在术后发现有子宫外转移。并对这些转移做了详细的记录，其中12%的患者腹水细胞学阳性，6%有附件的累及，9%的患者盆腔淋巴结阳性，6%患者的腹主动脉淋巴结阳性。此外，有6%患者的大网膜也受累。根据术后标本观察癌灶是否有扩散与肿瘤的最终分期有着很大的关联。而这有与淋巴结是否受累有关，I期病变中盆腔淋巴结受累的几率为3%，腹主动脉淋巴结受累的几率为2%，但是在3期病变中盆腔淋巴结受累的几率为18%，腹主动脉淋巴结受累的几率为11%。

对于子宫内膜癌来说，肿瘤分期对预测肿瘤是否转移非常重要。但是，根据术前分段诊刮结果得出的临床分期与最终的手术病理分期符合度并不理想，不一致的概率波动在15%-30%11-14。北美的一项由大量人群参与的研究表明，对于1期，2期及3期病变术前与术后分期的一致率分别为73%，52%和53%8。最近的一个综述表明，术前诊断为1期的子宫内膜癌患者，术后发现其中有4%的发生淋巴结转移;10%的患者癌灶扩散到子宫外;25%的患者还有其它的高危因素，可能还需要术后的额外治疗15。考虑到术前术后疾病分期的显著差异，所以我们不能利用术前的分级来预测是否有癌灶的扩散，也不能作为术后分期的参考标准。

手术分期应该包括准确评估淋巴结的状态，这对术后制定治疗策略是有指导意义的。在过去，超过40%的子宫内膜癌患者都会给予放疗16。但是，有3份随机临床研究表明如果术后证实为中低危的子宫内膜癌，辅助盆腔放疗并不能提高生存率17-19。一份年来自SEER数据库的分析表明接受淋巴清扫术后的患者很少再去进行盆腔放疗9。

也有子宫内膜癌的患者从阴道穹窿的放疗中获益。很多研究表明盆腔放疗能够很有效的控制阴道穹窿病灶的复发19-22。近期的一份PORTEC-2的研究，将中高级别病变且复发的患者随机的分为体外放疗组和阴道穹窿高剂量放疗组进行对比，结果两组的总体生存率相似，但是局部高剂量放疗组所带来的副作用更低22。

淋巴结的状态对子宫内膜癌患者术后制定辅助治疗中有所帮助。淋巴结阳性的患者术后继续化学治疗有可能提高生存率(IIIC)23。

子宫内膜癌术前淋巴结状态的评估

目前，子宫内膜癌在术前观察是否有病变扩散常用的方法就是分段诊刮。但是，如上所述，术前对肿瘤级别的评估与术后最终确定的肿瘤分期有很大的差异10-13。那么，如果术前由专业的妇产科病理医师来观看标本的话会提高术前肿瘤分期的准确性24,25。但是目前受人力资源的限制，在加拿大并不能很好的实施。病变浸润子宫肌层的深度是另一个与肿瘤分期密切相关的因素。1期，2期，3期病变中发生深肌层受浸润的概率分别为13%，35%和54%26。在1期且有深肌层浸润的患者中大概有10%会发生淋巴结的转移9。术前很难清楚的判定肌层浸润的深度，但是可以根据盆腔核磁的影像进行初期的判定，这是一个比较好的选择26。术中肉眼观察子宫大体标本判定的浸润深度与冰冻切片所观察到的浸润深度也存在差异，这也会对判断淋巴结是否转移的结果造成影响27-31。一些肿瘤中心他们会在术中评估病灶浸润肌层的深度7,32,33，如果发现有深肌层的浸润就会进行全面的分期手术。

子宫内膜癌中淋巴结的评估

在任何恶性肿瘤中对淋巴结评估的本质就是为了确定疾病的恶性程度。准确的判定疾病的恶性程度有助于准确的判断疾病的预后及确定后续的辅助治疗方案。

有两个因素会影响淋巴结评估的准确性。(1)首先要对淋巴结的分布有一个清楚的认识，并且要清楚特定肿瘤淋巴结转移的区域。(2)手术中所切除的淋巴结能够最大程度的反应该区域淋巴结最真实的状态。

淋巴清扫术在肿瘤评估中的作用

仅通过淋巴触诊的方法并不能准确的判定患者是否需要进行淋巴清扫术34。能通过触诊发现淋巴转移的患者不到30%，而接近一半发生转移的淋巴结直径不足1cm35-37。Panici等人发现淋巴切除术后发现淋巴结转移的概率要比与触诊高出4倍还多7。

子宫内膜癌中淋巴结的计数

在各种实体肿瘤中，最终切除的淋巴结的数目被看成是否能够进行评估的一个标准。例如，美国临床肿瘤协会和北美癌症护理协会已经建议在结肠癌手术中切除的淋巴结应≥12个38,39。对于胃癌，膀胱癌，肺癌，食管癌，胰腺癌及乳腺癌来说，切除的淋巴结的数目与提高患者的生存率是相关的。因为这关系到肿瘤的分期及如何较好的选择术后的辅助治疗40。目前，在子宫内膜癌中尚没有关于淋巴结数目的规定。

迄今为止，并没有关于子宫内膜癌中淋巴结数目与病变转移可能性的指南。妇科肿瘤学组的工作手册建议术中最少切除10个淋巴结进行疾病恶性程度的评估，那么在子宫内膜手术中盆腔和腹主动脉淋巴结每个区域至少取1枚淋巴结41。

近来，有很多关于子宫内膜癌手术切除淋巴结数目与淋巴转移概率的研究。有两份回顾性综述指出如果术中切除至少10-12淋巴结可以提高患者的生存率42,43。生存率的提高很有可能是因为这样能更好的确定肿瘤分期，降低低估疾病的恶性程度有关(更好的确认患者处于IIIC期)。从年至年期间在SEER的数据库中记录了名子宫内膜癌患者手术切除淋巴结数目的信息，在这些患者中，例(5.6%)有淋巴结转移。按照淋巴结数目≥5个，≥10个，≥20个，≥25个，或25个以上来进行分类分析，每类中淋巴结阳性的百分率分别为：27%,46%,74%,85%和%。切除25个以上的淋巴结并没有显著增加发现阳性淋巴结的概率。采用1-5个淋巴结为基线的逻辑回归模型统计表明切除21-25个淋巴结的在发现阳性淋巴结时的概率最大(或1.45,95%置信区间1.08-1.94，P0.01)。切除25个或更多的淋巴结并没有显著增加发现阳性淋巴结的概率，一项由名意大利患有中-高风险的子宫内膜癌患者参与的随机临床研究中，这些患者被分为HBSO组或者HBSO+淋巴结清扫术组7。该研究的主要目的是比较两组患者的总体生存率。该研究中要求淋巴清扫术至少需要切除20个淋巴结才认为是足够的。在施行淋巴清扫术的患者中都是可触诊到肿大的淋巴结。但是这部分患者并没有因为行淋巴清扫术而提高生存时间，从统计学上看，这些患者中大多数是属于子宫内膜癌III期(13.3%vs3.2%HBSO组;95%置信区间5.3%-14.9%;P0.)。

很多研究中心将淋巴结的数量作为评估淋巴结是否足够的方法。在Panici等的随机研究中，认为20个盆腔淋巴结是足够的7。而Mariani等人发现他们手术切除的淋巴结平均为36个。也有个别的医生认为切除36个淋巴结才是充分的34。

淋巴结数量可作为衡量淋巴清扫术是否充分的一种方法，但并不表明淋巴清扫术能够将所有相关区域的淋巴结都能够切除。一项近期的回顾性分析将清扫淋巴结的数量与所清扫的区域进行对比，结果发现后者更能够有效反映淋巴结转移的情况45。

子宫内膜癌的前哨淋巴结

子宫的淋巴回流是比较复杂的，有很多个由于解剖因素带来的转移风险。前哨淋巴结是淋巴结转移中首先受累的淋巴结。如果前哨淋巴结是阴性的，其他淋巴结基本上也可认为是没有受累。与淋巴清扫术相比，前哨淋巴结活组检的的风险更小，能提高诊断的准确性。的活检对乳腺癌和黑色素瘤的治疗带来了革命性的变化，而且前哨淋巴结活检在外阴癌和宫颈癌早期阶段的应用也得到了令人兴奋的结果46-50。

如今，子宫内膜癌前哨淋巴结活检的作用还没有被明确的认识。对于其最佳的活检时机、部位及最适合的标记物正在积极的探索研究中。近来对于子宫内膜癌前哨淋巴结的识别已经有了很好的描述，检出率为69%-87%51-55。Oonk等人对八项研究进行了回顾性分析后发现子宫内膜癌前哨淋巴结的检出率为40%-87%56。Ballester等人完成了一项前瞻性研究，他们利用蓝色染料和放射性标记物注射到宫颈。在名患者中有名患者被发现了至少1个前哨淋巴结。名中有19名(17%)被发现有淋巴结转移。通过前哨淋巴结的活检来检测淋巴转移的阴性预测值和灵敏度分别为97%和84%57。综上所述，前哨淋巴结在子宫内膜癌的诊治和评估中会很有应用价值。

晚期的子宫内膜癌

对于晚期子宫内膜癌患者传统的治疗通常选用姑息治疗的手段58。但是，近来有些研究表明，对于晚期的子宫内膜癌患者如果手术可以最大可能的切除病灶就可以能够提高患者的生存时间58，59。年，Randall等人研究表明，手术尽量切除2cm以下的残余病灶并且加上后续的辅助化疗能够提高这部分患者的生存时间23。

低危疾病(组织活检提示的1期腺癌)

1.在低危患者中，没有证据表明淋巴清扫术能够提高1期子宫内膜癌患者的生存率。(I)

2.子宫内膜癌需要多个学科合作进行综合管理。(III)

3.淋巴清扫术的目的是为了给高危患者的后续辅助治疗提供指导，或是为了尽量较少治疗所带来的毒副作用。(III)

淋巴结的评估

关于子宫内膜癌患者是否需要进行后续的辅助治疗需要从两个方面因素进行考虑：子宫切除术后组织病理学和腹膜后淋巴结的状态。(III)

低危患者

1.对于I期子宫内膜癌患者来说选择全子宫+双附件切除术是比较恰当的选择。但是，但是仅根据术前的肿瘤分期有可能会低估部分患者疾病的风险，所以需要告知这部分患者术后有可能需要再次手术或辅助放疗。(III-B)

2.其他的风险评估还包括术前的评估及术中可见的癌灶浸润子宫肌层的深度。因为最终的组织病理学分期及同一区域内大家对该疾病预后影响因素的共识会对患者术后的辅助治疗有所指导。(III-B)

高危患者(2级或3级腺癌/透明细胞癌/浆乳癌组织学检查)