子宫内膜异位症临床研究进展上
作者：王伟
来源：《子宫内膜异位症诊疗新进展》
EMs的临床表现有时与病变程度很不相符，临床表现很严重的患者，其病变可能是轻度的或局限的，而病变广泛甚至盆腔解剖结构严重变形的患者，其临床表现却很少。据统计，约70%的子宫内膜异位症患者有典型的继发痛经、性交不快或性交痛、不孕及月经改变。当子宫内膜异位症发生于其它特殊部位时，可出现许多其它令人迷惑的临床表现，严重地影响青中年妇女的健康和生活质量，日益受到人们的 图1-11不同子宫内膜异位症组织中神经数目与疼痛相关性
（2）不同EMs类型的神经分布与疼痛
盆腔EMs主要分为3型，腹膜型、卵巢型和深部结节型，不同类型病灶的神经纤维分布和疼痛之间的关系均有报道。研究发现，在腹膜型和深部浸润型内异症病灶中均见神经纤维分布，深部结节型病灶中神经纤维分布最丰富。深部结节型内异症病灶好发于神经分布丰富的区域，逆流的经血及富含各种炎症介质及疼痛介质的盆腔液富集于直肠子宫陷凹处，刺激盆底血管神经生长。子宫骶韧带有传导疼痛的骶神经通过，异位病灶不仅刺激被覆浆膜，而且刺激骶神经，导致严重的深部盆腔疼痛和性交痛。有研究发现肠壁浸润灶分布神经纤维密度为/mm2，腹膜型病灶中神经纤维密度为15/mm2，差异有统计学意义。Nascu等对药物治疗无效的重度痛经患者行手术治疗，将切除的骶韧带进行免疫组化研究，发现距骶韧带与子宫颈连接处平均16.5～33mm、深度3～15mm处神经束数量最多，多为交感或副交感神经，而感觉神经末梢较少。
卵巢子宫内膜异位囊肿患者的盆腔痛表现显少于其他型患者，其病灶中神经分布也不如其他两型EMs病灶丰富。只是在部分有盆腔疼痛的卵巢子宫内膜异位囊肿患者的囊肿壁中可检测到散在的神经分布。提示，卵巢EMs囊肿患者囊肿壁中的神经分布也能与患者的疼痛症状有关。Zhang等对61位行卵巢内异囊肿切除术患者的囊肿壁进行检测，发现31.1%患者囊壁中存在神经纤维，且神经密度与疼痛严重程度相关。不同内异症组织中神经纤维的数目有明显差异，神经纤维数目从高到低依次为：宫骶韧带〉阴道直肠隔〉子宫直肠窝〉腹膜〉卵巢。
（3）EMs病灶周围神经与血管的分布
EMs病灶分布与交感神经分布完全一致，腹膜后内异症的浸润沿着交感神经的途径，副交感神经只是偶尔参与浸润。Marc研究了神经肽Y盆腔交感神经和内异症周围新生血管形成的关系，结果提示内膜浸润的骶韧带样本血管周围有大量神经分布，大部分为神经肽Y交感神经。而对照组中交感神经纤维也存在，但数量极少。研究组认为：神经与血管能分泌疼痛介质及炎症因子，局部的炎症因子和疼痛介质亦能促进神经与血管增生。
2.炎症性机制与疼痛
炎症是引起内脏性疼痛的主要机制之一，大量证据表明EMs是一种炎症性疾病，异位内膜周期性的变化导致周围组织的损伤，引起各种炎症介质，如5-羟色胺（5-HT）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6及IL-8，VEGF和NGF等的释放。这些化学物质直接激活异位病灶或在位内膜中增生的神经纤维，并引起痛觉过敏递质，如组胺、前列腺素、NGF和5-HT等从免疫细胞、中性粒细胞和肥大细胞等释放。其又促进了病灶及其周围神经细胞的增生发育。增生致敏的神经纤维又释放前列腺素等，进一步加剧周围组织痛觉过敏递质的释放。这些细胞及炎症因子和感觉神经末梢共同组成了一个神经疼痛调节环路可能是EMs患者产生疼痛的机制。研究发现，异位灶比正常内膜分泌更多的前列腺素，加之内异灶易引起盆腔粘连，使前列腺素滞留在局部，进而产生并加重原有的盆腔疼痛。
大量研究表明，EMs腹腔冲洗液中免疫细胞及炎症因子与正常女性有显著差异。Irene等收集了84位内膜异位囊肿女性和24位无功能卵巢囊肿患者在位和异位内膜、腹腔液和囊液，比较了腹腔液和囊液中细胞因子、免疫细胞和CA差异及与内异症疼痛和复发的相关性，发现内异症患者较对照组中IL-6水平高，且IL-6水平与痛觉及盆腔痛密切相关。异位内膜组织可分泌神经生长因子（nervegrowthfactor,NGF），活化的巨噬细胞产生大量肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor-α，TNF-α），也可使环氧化酶2（cyclooxygenase-2,COX2）水平升高，致前列腺素E2（prostaglandinE2,PGF2）的含量升高，活化的肥大细胞脱颗粒分泌TNF-α和PGs。NGF、TNF-α和PGs是重要的疼痛刺激因子，通过受体刺激神经末梢，引起疼痛。Bonny等研究EMs患者腹腔液中IL-8、TNF-α、肝素结合细胞因子和脂质载体蛋白的存在及浓度与疼痛程度的相关性，发现TNF-α和脂质载体蛋白与月经期疼痛程度密切相关。国内学者发现，EMs患者腹水中S-蛋白、P物质、神经元特异性烯醇化酶表达水平高于非内异症患者，但两组患者血清中的表达未见明显差异。
EMs在位内膜、异位病灶和腹腔液中免疫细胞和炎症因子通过复杂的相互作用，加重了盆腔粘连和盆腔疼痛。前列腺素可引起子宫平滑肌过强收缩，高浓度的PGF2a作用于子宫螺旋小动脉壁上的PGF2a受体，引起子宫平滑肌痉挛性收缩，表现为子宫肌张力增高，收缩幅度增加，导致子宫血流减少，子宫缺血、低氧、酸性代谢产物堆积于肌层及骨盆神经末梢对化学、物理刺激、痛阈减低等而导致痛经。异位内膜本身可产生较高前列腺素，异位内膜刺激腹膜巨噬细胞后也可产生前列腺素。肿瘤坏死因子刺激前列腺素合成酶2的表达，从而增加PGE2、PGF2a的产生，间接引起炎症性疼痛。在正常组织中，芳香化酶活性不被检测到，而在异位内膜组织中却出现异常表达，它可以催化C19雄激素向雌二醇转化，从而使得EMs患者无论是子宫在位内膜还是异位病灶中，雌激素水平均高于正常。PGE2可明显提高芳香化酶的活性，雌激素反过来又刺激COX-2的表达，使PGE2合成增多，从而形成正反馈环，导致局部雌激素及PG水平增加，出现增生和炎症改变，导致疼痛。
EMs患者中的巨噬细胞数量、浓度及活性提高。激活的巨噬细胞可分泌各种细胞因子，发挥免疫调节功能，如IL-6,IL-8,TNF等，这些炎症物质可促进子宫强烈收缩，产生局部炎症、组织坏死纤维化，从而导致痛经。而单核细胞趋化因子-1（MCP-1）可活化和趋化巨噬细胞，MCP-1刺激内膜细胞增殖、刺激巨噬细胞分泌生长调节因子和细胞因子，从而引起EMs腹腔液中各类炎症因子数量增多。同时，炎症反应过程中，肥大细胞脱颗粒，释放炎性介质，激活痛经神经元。研究发现，深部浸润型内异症病灶较腹膜型和卵巢型病灶中有更多激活的肥大细胞。由此可见，控制肥大细胞的活性可能能够缓解内异症病灶的疼痛。
3.机械牵拉性机制与EMs疼痛
EMs主要病理变化为异位种植的子宫内膜随卵巢激素的变化而发生周期性出血，病灶局部反复出血和缓慢吸收导致周围纤维组织增生、粘连，并出现斑点或小泡，最后发展为大小不等的实质性瘢痕结节或形成囊肿。
（1）发生在卵巢的子宫内膜异位囊肿，在初期可能没有疼痛感觉，但随着囊肿增大，卵巢皮质被扩张，则出现盆腔深部的不适和钝痛。
（2）重度内异症病灶可导致盆腔局部解剖结构异常，如卵巢、输卵管周围广泛粘连，直肠子宫陷凹完全封闭，肠管与盆壁、生殖器官广泛粘连等，致使盆腔器官活动受限，甚至组织张力改变和组织淤血等均可造成盆腔疼痛。
（3）粘连形成的疤痕、挛缩和纤维化使得组织之间形成束带，在运动、站立和排卵时由于对组织和器官的牵拉或扭转而导致疼痛。
（4）极度后屈固定的子宫和卵巢束带状粘连，骶骨韧带疤痕形成导致性交痛。
（5）由于粘连的形成和疤痕的挛缩使得肠道被固定，当大便或便秘时由于牵拉作用而导致疼痛以及牵拉固定的直肠可引起腹部的绞痛等。
（6）研究提示疼痛与盆腔内异症的部位和浸润深度有关，位于盆腔后部的深部浸润病灶与疼痛的关系密切。且原因可能是位于宫骶韧带、阴道直肠隔的结节，在月经期充血水肿体积增大，压迫该部位的感觉神经导致痛觉及大便痛。宫骶韧带结节侵犯的范围广，如双侧结节以及阴道直肠隔结节的存在，性生活时可以由于外部压力的作用导致神经受刺激而疼痛。
（7）研究提示疼痛与卵巢子宫内膜异位囊肿导致的盆腔粘连部位及程度相关。据医院郝敏等报道，例内异症患者中，72.29%存在盆腔粘连，61.04%有痛经，CPP为23.75%，性交痛为15.42%，排便痛为7.08%，盆腔粘连部位与疼痛存在一定相关性，卵巢粘连及子宫底后壁粘连与痛经和CPP呈正相关；输卵管粘连与痛经、CPP和排便痛均呈显著相关；直肠粘连与痛经呈正相关。此外，盆腔粘连程度与其痛经、CPP及排便痛均呈正相关，与性交痛无相关性。
4.内异症引起化学性刺激导致疼痛
卵巢子宫内膜异位囊肿有自发性破裂倾向，当囊肿自发破裂后，囊液流入盆腹腔，直接刺激腹膜，可引起急性盆腔疼痛；发生在盆腔腹膜及盆腔脏器浆膜层的子宫内膜异位病灶，尽管病灶小，但病灶在卵巢分泌的雌孕激素作用下可反复出血，不仅破坏浆膜组织，还可能造成周边组织水肿及炎症反应，引起盆腔疼痛。
综上所述，内异症相关疼痛的产生是一个错综复杂的过程，炎症因子的种类、神经纤维的类型、雌激素在外周和中枢的调节作用等因素均能影响疼痛产生。炎症因子刺激周围神经末梢或异位内膜组织侵及神经纤维或神经损伤再生，均能产生疼痛传入信号，产生疼痛。
更多精彩内容，皮肤白癜风的治疗方法有哪些治疗白癜风最好的专家
