培恩青年医生第天第四章神经
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事业常成于坚忍，毁于急躁。我在沙漠中曾亲眼看见，匆忙的旅人落在从容的后边；疾驰的骏马落在后头，缓步的骆驼继续向前。
——萨迪
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懒惰
忌
第四章
神经病理性疼痛发病机制
第三节
神经病理性疼痛发生的中枢机制
二、脊髓水平的中枢敏化
在参与痛信号转导通路的各部分中，脊髓不仅是初级中枢感觉神经元的聚集部位，还是接受外周伤害性信息传入的必经途径。慢性疼痛会导致脊髓背角局部环路的可塑性改变，从而使得伤害性信息向上位脑中枢放大和传递，这就是中枢敏化。中枢敏化是脊髓背角神经元在外周伤害性刺激、组织或神经损伤后发生的异常兴奋性增强。伤害性信息通过无髓鞘纤维（C纤维）或有髓梢纤维（Aβ纤维）传递到脊髓背角，通常在外周刺激减弱后，中枢敏化会消失，然后在一些病理性痛条件下，中枢敏化可不依赖于外周伤害性感受而存在，此时，中枢敏化在伤害性刺激消失后还持续存在。参与脊髓背角神经元异常兴奋性增强的主要机制有：神经递质和速激肽等释放增多、相关受体表达增多、外周传入神经纤维或树突的异常重构以及GABA能投射的抑制效果减弱。
神经递质和速激肽主要在背根节神经元的中枢突释放，谷氨酸是背根节神经元释放的重要神经递质，而速激肽包括P物质（substanceP，SP）、神经激肽和神经降压素等。不同的受体也参与了中枢敏化的引发和维持，脊髓背角分布着三种谷氨酸受体，包括离子通道型天门冬氨酸（N-Methyl-D-Aspartate，NMDA）受体、非NMDA气受体和代谢性谷氨酸受体。当谷氨酸结合到非NMDA受体时，受体会开放并引起大量Na﹢离子内流从而使得神经元去极化，然而在正常情况或微弱刺激下，NMDA受体因为Mg2﹢的结合而关闭，当病理性痛发生时，Mg2﹢在伤害性刺激条件下从NMDA受体解离，随后大量谷氨酸释放并兴奋脊髓背角的入NMDA受体，从而引起神经元的Ca2﹢内流，Ca2﹢会激发胞内信号通路以增强神经元兴奋性。因此，NMDA受体及其下游机制在伤害性信息的传递、中枢敏化的产生和维持以及慢性疼痛的加重过程中起到了重要作用。实验中给予NMDA受体拮抗剂能够抑制中枢敏化，并在任何动物病例中可以有效镇痛。中枢敏化发生后，神经元兴奋性和敏感性增强，因此对伤害性刺激的反应也相应增强。
神经肽在中枢敏化的产生和维持中也起到了重要作用，SP和降钙素基因相关肽（calcitoningene-relatedpepitde，CGRP）自背根神经节的伤害性感受神经元的中枢突释放后，能够与脊髓背角神经元表面的受体相结合，参与了慢性疼痛觉过敏。CGRP能够通过兴奋初级传入神经元轴突终末的CGRP受体来促进谷氨酸的释放，而SP能够活化神经激肽受体．并激活蛋白激酶C和下游神经信号痛路关键分子，在与受体结合后，SP的下游通路包括膜电位去极化、AMPA受体和NMDA受体活性增强。并且，CGRP和SP都能够激活转录因子，从而增强相关基因的表达，并引起脊髓背角神经元的长期兴奋性增强效应和慢性疼痛觉过敏，以上提到的变化都最终导致脊髓背角神经元形态和功能的可塑性改变，是中枢敏化的一个关键机制。
随着伤害性信息的大量传入以及痛信号通路的持续激活，脊髓背角发生了神经可塑性变化以及突触重构，传递外周本体感觉的Aβ纤维在病理性痛条件下也能够释放SP并参与了伤害性信息的传递。在中枢神经系统，超过70％的兴奋性突触分布在神经元的树突棘上，树突棘能够接受不同来源的初级传入的大量汇聚，并参与突触传递。在疾病和损伤后，树突棘结构会发生形态学改变，蘑菇状树突棘增加，它能够增强突触传递。在一些神经元的树突还会产生新的树突棘，它会提供更多的突触后传递位点。树突棘数量和形态的变化都参与了脊髓神经元的兴奋性增强和中枢敏化。
中枢敏化的另一机制可能是脊髓背角GABA能神经传入的减少，在病理性痛条件下，突触前终末的GABA释放减少，导致脊髓背角内对兴奋性神经元的GABA能抑制作用降低，从而引起神经兴奋性增强。
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